génétique

Une susceptibilité génétique avec un mode de transmission autosomique dominant est à rapporter, allant d’une maladie monogénique à une pathologie multifactorielle, selon l’hétérogénéité de la maladie.

En effet, 30 à 40% des malades atteints d'HS ont des antécédents familiaux, soit environ 1 patient sur 3.

Plusieurs types de mutations ont été décrits.

Des mutations de gènes codant pour la gamma-sécrétase ont été rapportées dans une faible proportion de patients (aux alentours de 5%) (Wang Science 2010, Pink AE, 2013). La gamma-sécrétase est formée de 4 sous-unités, la préséniline protéolytique (gènes PSEN1 et PSEN2) et de 3 sous-unités cofacteurs: la préséniline-enhancer 2 (gène PSENEN), la nicastrine (gène NCSTN) et l'anterior pharynx (gène APH1A ou APH1B).

Les mutations de Notch, voie contrôlée par la gamma-sécrétase entraînent dans le modèle murin Notch-KO une atrophie du follicule, la formation de kystes épidermiques, l’absence de glandes sébacées et une hyperplasie épidermique (Pan, Development Cell 2004, Wang Science 2010 ; Pink AE, 2013).

Les mutations de Nicastrin (NCSTN), Presenilin Enhancer-2 (PSENEN), ou Presenilin-1 (PSEN1) sont associées à certains phénotypes d’HS (atteinte folliculaire ou glutéale avec volontiers acné sévère associée, cf classification phénotypique de l’HS).

Une des hypothèses serait que les mutations du gène codant pour la gamma-sécrétase entraîneraient des défauts de la voie Notch qui jouerait un rôle essentiel au cours de l'embryogénèse et le développement (recrutement et activation des lymphocytes T et B ; contrôle du passage des cellules souches ou de leurs progéniteurs au stade de cellules différenciées dans le bulge du follicule pileux) (Pan Y, 2004; AubinHouzelstein G, 2012).

Des mutations du gène PSTPIP1 (proline-serine-threonine-phosphatase interacting protein 1) ont été identifiées chez des patients présentant des maladies auto-inflammatoires de type syndrome PAPA et PAPASH (cf. maladies associées) incluant des manifestations cliniques d’hidradénite suppurée (Sonbol A, 2018)

Après le chromosome 1 (1p21.1-1q25.3), deux loci ont été identifiés sur les chromosomes 6 (6q25.1-6q25.2) et 19 (19p12-q13.11).

Bien qu'aucune mutation n'ait encore été identifiée, certains de ces gènes apparaissent comme pouvant être de bons candidats en raison de leur fonction ou de leur expression. Ceci pourrait notamment expliquer le succès des traitements anti-TNF-alpha dans la Maladie de Verneuil, tout comme il l’est pour la Maladie de Crohn, la Spondylarthite ankylosante ou le psoriasis, qui ont, eux aussi, une localisation génétique sur le chromosome 19.

Recherches en Chine

Une deuxième phase de recherche dans des familles chinoises multiplexes a permis d’identifier des mutations hétérozygotes de 3 gènes de la gamma-sécrétase [1]. Ce complément enzymatique, dont l’une des cibles est la protéine NOTCH, acteur important de l’homéostasie du follicule pilo-sébacé et des cellules épithéliales, se constitue de quatre sous-unités :

– une protéine catalytique, codée par les gènes presenilin 1 et 2 (PSEN1 et PSEN2) ;

– et trois cofacteurs, codés par les gènes presenilin enhancer (PSENEN),  nicastrin (NCSTN) et anterior pharynx defective homolog (APH1A et APH1B). Dans les familles étudiées, des mutations correspondant à des pertes de fonction ont été notées dans les gènes NCSTN (qui s’avère localisé dans le locus de liaison sur le chromosome 1), PSEN1 et PSENEN.

Des mutations des gènes de la gamma-sécrétase à travers le monde

Des mutations des gènes NCSTN et PSENEN ont ensuite été rapportées dans des cas familiaux ou sporadiques à travers le monde. Des mutations de NSCTN ont été trouvées chez des patients ayant en commun une MV sévère et étendue, résistant au traitement standard et souvent associée à une acné conglobata. Des mutations de PSENEN ont été notées, d’une part, chez des patients atteints de MV qui présentaient aussi le plus souvent une maladie de Dowling-Degos, et d’autre part, chez des sujets ayant également un syndrome des comédons familiaux.

Chez les patients atteints de formes syndromiques, ce sont des mutations des gènes NCSTN et PSTPIP1 (proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1) qui ont été identifiées (tableau II).

D’autres pistes sont encore actuellement en cours d’investigations, notamment en Espagne et en France par l'intermédiaire du Dr Aude Nassif au Centre médicale de l'Institut Pasteur et à l’Institut Imagine. Les familles de malades sont chaleureusement invitées à nous contacter s'ils souhaitent participer à cette recherche. ** La cohorte européenne**

Les équipes de l’Institut Imagine et du Centre médical de l’Institut Pasteur ont constitué une cohorte de 171 patients atteints de MV pour approfondir l’exploration génétique. Après une première phase de séquençage des gènes de la gamma-sécrétase par la méthode de Sanger, un panel de séquençage haut-débit (Next Generation Sequencing, NGS) a été mis au point pour cibler 50 gènes, comprenant les 6 de la gamma-sécrétase et des candidats impliqués dans d’autres maladies inflammatoires.

Cette approche a permis de découvrir quelques nouvelles mutations de NCSTN, PSEN1 et PSENEN, mais aucune mutation causale dans ces gènes n’a été retrouvée pour 96 % de la cohorte. Afin d’identifier de nouveaux gènes de la MV, un séquençage d’exome a été réalisé dans 6 familles informatives et 5 cas sporadiques et leurs parents. Des variants candidats ont ainsi été isolés, mais des études complémentaires sont nécessaires pour valider leur implication dans la MV.

Les difficultés rencontrées pour identifier de nouveaux gènes pourraient avoir plusieurs causes : l’hétérogénéité clinique, l’intervention de facteurs confondants environnementaux ou une génétique plus complexe (pénétrance incomplète, gènes modificateurs, formes oligogéniques, formes multifactorielles…).

Pour progresser, la stratégie consiste à étudier tous les patients non apparentés avec le panel NGS ciblé, puis à sélectionner les cas les plus informatifs chez lesquels aucune mutation n’est identifiée et réaliser un séquençage d’exome.

L’aide des cliniciens est capitale pour identifier les phénotypes cliniques pouvant correspondre à des sous-groupes génétiquement plus homogènes, notamment dans les situations suivantes : – survenue précoce de la maladie et phénotype clinique sévère ; – membres de familles avec des cas dans plusieurs générations (sans comorbidités) ; – phénotypes particuliers tels que syndrome PASH et MV associée à une maladie de Dowling-Degos ou une acné sévère.